تشخیص دیر هنگام بیماری سل چالشی است بسیار تاثیر گذار در جهت کنترل و مهار این بیماری مسری و مهلک

تشخیص دیرهنگام بیماری سل چالشی است بسیار تاثیر گذار در جهت کنترل و مهار این بیماری مسری و مهلک

عزیزاله رضائی- مصطفی قلمی نوبر- محمد قهری- سهیل مدیری

گروه علمی –   مدیریتی آزمایشگاه ظریفی –  تهران – شهرک غرب – بلوار دریا – تقاطع پاکنژاد- شماره 164

www.zarifilab.ir        @zarifilab   &    E-mail: Zarifi_lab@yahoo.com               

مقدمه:

 برجسته ترین چالش کنترل و مبارزه با بیماری سل ، تشخیص دیرهنگام بیماران مبتلا به سل ریوی در مراحل پیشرفته بیماری می باشد.  بیماری مسری سل بیماری مهلک و کشنده ایست که جان بسیاری از افراد جامعه را بطورمستقیم ویا غیر مستقیم تهدید  می کند. عوامل مختلفی از جمله: عوامل آزمایشگاهی، پزشکی و حتی مراجعه دیرهنگام بیماران به مراکز درمانی،  Hiv و اخیرا” هم Covid-19  در تشخیص دیرهنگام بیماری سل دخالت دارند که عوامل مذکور می توانند به تشدید و گسترش این بیماری در جامعه منجر گردد.
از دوسال پیش شرایط بحرانی ناشی از کووید نوزده باعث گردیده است که تمامی توجهات و امکانات دولت ها بسمت Covid-19   متمرکز گشته و توجه کمتری نسبت به حوزه کنترل بیماری سل معطوف گردد، بنابراین بیماری سل بصورت آتش زیر خاکستر در آینده نه چندان دور می تواند شعله ور گردد.

شرح موضوع:

جهت بررسی موضوع مورد بحث، نتایج آزمایش های بیماران مبتلا به سل شناسایی شده با نمونه های خلط در آزمایشگاه ظریفی طی یک بازه زمانی 5 ساله تحت عنوان ” بیماران مبتلا به سل ریوی( با نمونه های خلط) در چه مراحلی از شدت بیماری تشخیص داده شده اند ” مورد بررسی و مطالعه قرار گرفت.
در طی بازه زمانی 5 ساله(1394 – 1390)، 5227 بیمار مشکوک به سل با درخواست انجام آزمایش های تشخیص سل ( اسمیر مستقیم و کشت بر روی نمونه های خلط شناسایی گردید که نتایج آزمایش های استخراج شده، خصوصا” آزمایش های کاربردی اسمیر مستقیم بصورت یک جدولی که ملاحظه خواهید فرمود تنظیم گردید. اضافه می گردد که نتایج آزمایش Gold Standard کشت این بیماران نیز تایید و تکمیل کننده نتایج آزمایش های اسمیر مستقیم بوده است.

در جدولی که ملاحظه می فرمایید پنج ستون وجود دارد که نخستین ستون مربوط است به مراحل شدت بیماری از منظر تشخیص آزمایشگاهی، یعنی اینکه بیماران شناسایی شده در چه مراحلی از شدن بیماری تشخیص داده شده اند، ستون دوم مربوط است به  تعداد باسیل های قابل رویت در لام های آزمایش اسمیر مستقیم، همانطور که گفته شد از منظر تشخیص آزمایشگاهی میزان فراوانی باسیل های اسید فاست در لام های میکروسکوپی متناسب با شدت بیماری تلقی می گردد، ستون سوم عبارت است از: تعداد بیماران شناسایی شده با نتایج آزمایش اسمیر مثبت با نمونه های خلط در مراحل مختلف از شدت بیماری، ستون چهارم مربوط می شود  به تعیین نسبت بیماران با نتایج  اسمیر مثبت به کل بیماران اسمیر مثبت خلط(% ) ، و بالاخره ستون پنجم مربوط است به تعیین نسبت بیماران شناسایی شده اسمیر مثبت به کل مراجعین با نمونه های خلط درمراحل مختلف از شدت بیماری(%)

در  فاز نخست بیماری سل تعداد ا تا 9 باسیل اسید فاست در 100 میدان میکروسکوپی قابل رویت است مشروط بر اینکه در یک میلی لیتر از نمونه ها  تعداد باسیل ها بیشتر از 5000 عدد باشد، در این فاز از شدت بیماری معمولا” بیماران مشکوک به سل علائم بارزی از بیماری سل را نداشته و بیشترین خطاهای آزمایشگاهی به صورت ارائه جواب های آزمایش غلط منفی کاذب (False Negative) در این فاز اتفاق می افتد.
در این خصوص چنانچه آزمایشگاههای فعال در زمینه تشخیص آزمایشگاهی بیماری سل از آمادگی تجربی و سطح کیفی مقبول تری برخوردار باشند قادر خواهند بود بیماران مبتلا به سل را بموقع در فاز نخست بیماری تشخیص داده تا بدینوسیله از ارائه نتایج غلط False Negative جلوگیری بعمل آید. جواب آزمایش هایFalse Negative  یکی از عوامل چالش برانگیز تشخیص دیرهنگام بیماران مبتلا به سل در حوزه امور آزمایشگاهی می باشد.

در جدول ملاحظه می فرمایید که به ترتیب 16 و 27 درصد از بیماران با نمونه های خلط در فاز های اولیه بیماری، اسید فست مثبت تشخیص داده شده اند که 16 درصد از بیماران اسید فست مثبت شناسایی شده در فاز نخست بوده اند. اما فاز های سوم و چهارم شدت بیماری مربوط است به موضوع مورد بحث ما که چالش تشخیص دیرهنگام بیماری سل در مراحل پیشرفته می باشد. یعنی 18% از بیماران با دو پلاس(++) و 39% از بیماران نیز با سه پلاس(+++) باسیل های اسید فست تشخیص داده شده اند، یعنی ما شاهد تشخیص دیرهنگام بیش از 57%  و بعبارتی بیش از نیمی از بیماران مبتلا به سل ریوی هستیم که در مراحل پیشرفته بیماری تشخیص داده شده اند.

همانطور که استحضار دارید بیمارانی که در فاز های پیشرفته بیماری به سر می برند مستعد انتقال عفونت به اطرافیان خود، در درجه اول به اعضاء خانواده و در درجه دوم به اطرافیان خود در جامعه می باشند، در این خصوص مشخص شده است که هر بیمار مبتلا به سل ریوی قبل از تشخیص و درمان قادر به انتقال عفونت سلی به 10 الی 15 نفر از اطرافیان خود بوده و از این طریق بیماری سل می تواند گسترش یابد. در اسناد بیماران شناسایی شده، یکی از بیماران اظهار داشت که دو تن از اعضاء خانواده اش با بیماری سل فوت نموده اند. در این مطالعه بیمارانی مبتلا به سل شناسایی شده که بسیار پر خطر و متاسفانه که در مراحل پیشرفته بیماری شناخته شده اند مانند: مستخدم مدرسه، راننده تاکسی،  شاتر نانوایی، دانشجو و دانش آموز و نیز کادر درمان بیمارستانها که در تشدید و گسترش بیماری در جامعه می توانند نقش بسزایی داشته باشند.

عامل دیگر تشخیص دیرهنگام بیماری سل در امور آزمایشگاهی، عبارت است از، تجهیز آزمایشگاهها فقط به انجام آزمایش اسمیر مستقیم بدون امکان انجام آزمایش کشت، در مواردی که نتایج آزمایش های اسمیر مستقیم منفی گزارش می گردد  به تاخیر در تشخیص بیماری سل می انجامد. در خصوص عوامل آزمایشگاهی تشخیص دیرهنگام بیماری سل می توان به عامل خطا های تشخیص آزمایشگاهی غیر واقعی، خصوصا” ارائه جواب آزمایش های غلط False Negative اشاره کرد که اکثرا” پنهان می مانند.

از عوامل بروز این خطا ها به پایین بودن سطح کیفی آزمایشگاهها و نیز عدم دسترسی به تکنولوژی های پیشرفته و نیز اکثرا” عدم دسترسی به کیت ها و ابزار معتبر و استاندارد تشخیص آزمایشگاهی در کشور ما از عمده ترین عامل تشخیص دیرهنگام بیماری سل می توان یاد کرد. تشخیص بهنگام و درمان بموقع بیماری سل در شرایطی تحقق می یابد که امکانات تشخیصی روز و جدید قابل دسترس باشد که متاسفانه همانطور که گفته شد در حال حاضر مواد شیمیایی و کیت های تشخیصی معتبر و استاندارد در بازار ایران نایاب می باشد.

بنابراین با توجه به شرایط کنونی بکار گیری از آزمایش های کاربردی و قابل دسترس اسمیر مستقیم و Gold Standard کشت می تواند بهترین راهکار ممکن باشد. البته با وجود روش های پیشرفته تشخیص آزمایشگاهی نیز بدون بکارگیری از روش های روتین، تشخیص بیماری کامل و مطمئن نخواهد بود. به عنوان مثال خطاهای False Positive و False Negative تشخیص آزمایشگاهی به روش   PCR از طریق آزمایش کشت امکان پذیر می باشد.

خطاهای   False Negative  تمامی روش های تشخیص آزمایشگاهی در کنار نقایص تشخیصی با روش های جدید به تشخیص دیرهنگام بیماری سل منجر می گردد. بنابراین می توان گفت که تشخیص آزمایشگاهی بیماری سل حتی به روش هایPCR  و  Gen Expertبدون درخواست انجام آزمایش های روتین اسمیر مستقیم و کشت ناقص و نامطمئن خواهد بود.

به عنوان مثال تشخیص بیماری سل با استفاده از Gen Expert با وجود امتیازات تسریع در ارائه گزارش نتایج آزمایش و تعیین گونه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مقاوم به ریفامپین دارای معایبی مانند عدم امکان شناسایی مایکوباکتریوم های مقاوم به ایزونیازید بوده که با انجام آزمایش های روتین خصوصا” آزمایش کشت و آنتی بیوگرام کانورشنال این معایب قابل جبران خواهد بود.

در خصوص عوامل پزشکی دخیل در تشخیص دیرهنگام بیماری سل، براساس اسناد و مدارک مربوط به بیماران مبتلا به سل شناسایی و ثبت شده، شاهد هستیم که تعداد قابل توجهی از بیماران اعلام نموده اند جهت تشخیص بیماری خود به دفعات  به چندین پزشک، حتی  پزشکان متخصص مراجعه کرده اند ولی آنها اقدام به درخواست انجام آزمایش های تشخیص سل ننموده اند! در حالیکه این بیماران علائم بیماری سل داشته و با انجام آزمایش های روتین تشخیص سل، مبتلا به سل تشخیص داده شده اند.

بعنوان مثال اسناد آزمایش های بیماری وجود دارد که پس از چهار مرتبه مراجعه به پزشکان مختلف حتی پزشکان متخصص بیماریهای ریوی نتیجه نگرفته و بالاخره در مراجعه پنجم با درخواست انجام آزمایش های روتین اسمیر مستقیم و کشت، بیماری سل آنها در فاز چهارم شدت بیماری با مشاهده سه پلاس(+++) باسیل های اسید فست تشخیص داده شده است!

مورد جالب تر اینکه در فرم مشخصات و سوابق یکی از بیماران مبتلا به سل ثبت گردیده است که: با وجود سابقه بیماری سل در بین دو نفر از اعضاء خانواده در گذشته، عضو سوم خانواده با داشتن علایم بیماری به سه نفر از پزشکان معالج متخصص بیماریهای ریوی مراجعه نموده اما درخواست انجام آزمایش های تشخیص سل صورت نگرفته است و سرانجام پس از گذشت چندین ماه توسط پزشک محترم چهارم با درخواست انجام آزمایش های روتین، بیماری سل این مریض نیز در فاز چهارم بیماری با دیدن سه پلاس (+++) باسیل های اسید فست تشخیص داده شده است.

مورد دیگری از تشخیص دیرهنگام بیماری سل که مربوط به عامل پزشکی می باشد عبارت است از: درخواست آزمایش های تشخیص سل به صورت ناقص می باشد. بطور مثال درخواست انجام آزمایش تشخیص سل فقط با انجام آزمایش اسمیرمستقیم می تواند فقط تا حدود 50% امکان تشخیص آزمایشگاهی بیماری سل  را محقق سازد، یا اینکه در مواردی بر خلاف پروتکل ها که توصیه شده است درخواست های تشخیص سل بر روی  حداقل دو نمونه خلط انجام شود غالبا” مشاهده میگردد که درخواست های آزمایش فقط بر روی یک نوبت از نمونه خلط صورت می گیرد.

در حالی که با توجه به اسناد نتایج آزمایش های بیماران شناسایی شده مشاهده می گردد، با آنکه درخواست آزمایش اسمیر و کشت برای سه نمونه خلط انجام شده است، ولی جواب های آزمایش اسمیر مستقیم هرسه نمونه همراه با دو نوبت آزمایش کشت هم برای چند بیمار ثبت شده منفی بوده و از میان پنج نوبت آزمایش های اسمیر و کشت، فقط یک نوبت از نتیجه آزمایش کشت مثبت بوده است.

خوشبختانه در کشور ما از جانب مسئولین امور مبارزه با معضل بیماری سل خصوصا” از جانب ریاست محترم اداره کنترل سل و جذام سرکار خانم دکتر ناصحی در جهت مهار این بیماری مرموز و خوفناک تلاش های گسترده ای صورت گرفته است اما همانطور که بیان گردید با توجه به شرایط کنونی  بحران ناشی از Covid  – 19   و نیز  بدون داشتن راهکارها و برنامه های اجرایی بازدارنده بروز و یا حداقل کاهش عوامل تشخیص دیرهنگام بیماری سل، دستیابی به اهداف توسعه پایدار(SDG)  برای سال 2030 که توسط سازمان ملل متحد در سال 2015 به تصویب رسیده است، دور از انتظار می باشد.

اضافه می گردد همانطور که استحضار دارید، استراتژی سازمان بهداشت جهانی جهت خاتمه سل که توسط مجمع بهداشت جهانی در سال 2014 تصویب شد، خواستار کاهش 90% در میزان مرگ ناشی از سل و کاهش 80% در نرخ وقوع آن  تا سال 2030 در مقایسه با آمار سال 2015 بوده و همچنان زیان های جانی و اقتصادی همراه با سایر تبعات زیانبار ناشی از بیماری سل به خانواده ها و نیز به جامعه وارد خواهد شد.

نتیجه گیری:

معضل تشخیص دیرهنگام بیماری سل ضمن تحمیل خسارات جانی و اقتصادی به جامعه،  یکی از عوامل برجسته بازدارنده تحقق اهداف برنامه های کنترل و مهار بیماری سل بوده و تا زمانیکه اقدامات عملی و موثر در جهت جلوگیری و حداقل کاهش بروز عوامل ناشی از تشخیص دیرهنگام این بیماری مهلک و کشنده به اجرا در نیاید همچنان شاهد تداوم تحمیل خسارات عدیده به خانواده ها و کشور خواهیم بود.

A Delay in the Diagnosis of Tuberculosis is a Significant Challenge for the Control and Containment of this Contagious and Detrimental Disease

Azizollah Rezaei, Mostafa Ghalami-Nobar, Mohammad Ghahri, Soheil Modir

The scientific and administrative group of Zarifi Laboratory

164 Darya Boulevard, Paknejad intersection, Shahrak Gharb, Tehran, Iran

Website: www.zarifilab.com

email: Zarifi_lab@yahoo.com

@zarifilab

Introduction

The most prominent challenge for the control and containment of tuberculosis is the delayed diagnosis of pulmonary patients at the advanced stages of the disease. Tuberculosis (TB) is a potentially fatal disorder that can threaten the lives of many patients in both direct and indirect ways. There are various factors involved in the delayed diagnosis of tuberculosis such as laboratory factors, physician-related factors, delay in referring to medical centers, infections with HIV and more recently COVID-19 which would aggravate the spread of the disease in the society. Since the onset of the COVID-19 pandemic, the medical attention and governmental facilities have been allocated mainly to COVID-19 and less attention has been dedicated to the control of TB which might result in catastrophic consequences in the near future.

            To address this challenge, the test results of the patients diagnosed with tuberculosis based on sputum tests in Zarifi Laboratory were studied in a 5 year period to determine the stage of the disease in which the diagnosis was made. In the 5 year period from 2011 to 2015, 5,227 individuals referred to Zarifi Laboratory for evaluation of TB on the basis of direct smear and culture on their sputum samples. The results of direct smear test as well as culture as the gold standard test are shown in Table 1.

Table 1

Table 1 has 5 columns. The first column shows the stage of the disease at which the diagnosis was made. The second column shows the number of bacilli that could be found in the laboratory slides of the direct smear test. The number of acid fast bacilli is proportionate to the stage of the disease. The third column shows the number of patients with a positive smear test of sputum at various stages of the disease. The fourth column represents the ratio of patients with a positive smear test at a specific stage of the disease to all patients with a positive smear test of sputum. Finally, the fifth column represents the ratio of patients with a positive smear test at a specific stage of the disease to all individuals at various stages of the disease who are referred to Zarifi laboratory.

In the first stage of the disease, 1 to 9 bacilli per 100 microscopic fields can be found. This would happen if the number of bacilli in each milliliter of the samples exceeds 5000. At this stage of the disease, the patients usually do not exhibit observable symptoms and most laboratory errors in reporting the results occur at this stage. In these situations, a laboratory with a high level of quality and expertise can identify TB patients at the first stage of the disease to reduce the number of false negative cases. False negative results constitute one of the main factors in the delay in the diagnosis of tuberculosis.

As can be seen in Table 1, 16% and 27% of patients with samples at the first and second stages of the disease respectively were identified as acid fast positive cases. However, it is the third and fourth stages of the disease that pose a particular challenge to the timely diagnosis of tuberculosis. 18% of patients were diagnosed at the 2+ (++) stage and 39% at the 3+ (+++) stage of the disease. That is, more than half of the patients with pulmonary tuberculosis are diagnosed at the advanced stages of the disease.

            Patients who are at the advanced stage of the disease can pass on the disease to their families and other people in the society. It has been shown that each tuberculosis patient can pass on the disease to 10 to 15 contacts prior to the diagnosis. We have reports of 2 deaths due to tuberculosis in the family of an identified patient. Patients identified with tuberculosis at the advanced stages of the disease included school servants, taxi drivers, bakers, students, pupils as well as hospital staff who can easily pass on the disease to others which would result in the rapid spread of the disease at the level of the society.

The other factor that causes a delay in the diagnosis of tuberculosis is the equipment of laboratories to only the direct smear test, and not the culture test. Another laboratory related factor in the delayed diagnosis of TB is error in the results and in particular false negative reports. The lower quality of a laboratory, lack of access to advanced technology, and limited access to appropriate and standard tools and kits can result in such errors.

            Timely diagnosis and treatment of tuberculosis can be accomplished when modern equipment is accessible. Unfortunately, however, standard and reliable kits and chemical agents have become rare in Iran. In this situation, use of feasible tests such as direct smear and the gold standard test of culture can be the best solution. Use of basic tests would also be complementary to the use of more advanced diagnostic tools. For example, false positive and false negative errors of the PCR test can be detected using the culture test. False negative cases resulting from newer methods can result in a delay in the diagnosis of tuberculosis. Therefore, it is could be concluded that the laboratory based diagnosis of tuberculosis through PCR and Gen Expert without the confirmatory tests of direct smear and culture is incomplete and unreliable. For instance, although Gen Expert can return quick results and also identify mycobacterium tuberculosis that is resistant to rifampin, it is not able to identify mycobacteria that are resistant to isoniazid. This problem can be solved through the use of culture and antibiogram tests.

            Factors related to the medical sector can also result in the delayed diagnosis of TB. There are reports of a considerable number of symptomatic patients who repeatedly referred to physicians, but no TB tests were requested. We have reports of patients who finally got diagnosed after their fifth reference to a specialist when their disease had reached the fourth stage with 3+ acid fast bacilli in their smear test. In another case, despite having two other family members with TB, the symptomatic patient referred to three doctors, without getting tested. After a couple of months, this patient was finally diagnosed at the fourth stage of the disease  with 3+ acid fast bacilli in their smear tests.

            Another medical factor in the delayed diagnosis of tuberculosis is requesting an incomplete diagnostic test. For example, a direct smear test can only diagnose up to 50% of the cases. In addition, despite the recommendation of protocols to have at least two sputum samples, only one sputum sample is requested to be tested. There are reports of true positive cases who had three negative direct smear and two negative culture tests. In these cases, only one test out of the five direct smear and culture tests came back positive.

Fortunately in our country, there have been extensive efforts to contain TB by the figures in charge of controlling tuberculosis and in particular by the director of the office of tuberculosis and leprosy control, Dr. Nassehi. However, as mentioned above, due to COVID-19 crisis and without effective strategies to address factors that delay the diagnosis of tuberculosis, the achievement of the Sustainable Development Goals (SDG) for the year 2030 as determined by the United Nations in 2015 seems far-fetched. In addition, the plan of World Health Organization in 2014 required 90% reduction in death caused by tuberculosis, and 80% reduction in the incidence of the disease by 2030 when compared with these measures in 2015.

Conclusion

The delay in the diagnosis of tuberculosis imposes considerable costs to the lives and economy of a society and also poses an obstacle to the control and containment of this disease. Unless pragmatic and effective measures are taken to address these factors, we would continue to see the heavy burden of the disease on patient families as well as the country.Thank You

امیدواریم که مطالب ارائه شده شامل اطلاعات مناسبی برای شما بوده باشد و توانسته باشیم تا اطلاعات خوبی در زمینه بیماری سل به شما داده باشیم . جهت ارتباط با آزمایشگاه ظریفی جهت رزرو وقت و کسب اطلاعات می توانید اینجا کلیک کنید .